细胞缝隙连接：心律失常新靶点

       缝隙连接调节剂不影响传统离子通道，亦无致心律失常作用。针对该机制的药物可预防房性和室性心律失常发生。

       缝隙连接（GJ）是一种特殊的细胞结构，其在相邻细胞间的缝隙（2~4 nm）中形成一个桥梁，构成一个通道。GJ是细胞间无机离子，水溶性小分子和代谢物直接、快速交流的通道，提供细胞间的电和化学交流。在人类心脏组织中，连接蛋白的亚型主要包括：CX40、CX43、CX45、CX46和CX37等，前三种是主要亚型。CX40分布在房室结、传导束和心房；CX43分布在心房和心室；CX45主要分布在窦房结和房室结。不同的连接蛋白构成的通道在电导，电压依赖性，渗透特性上都有所不同，组成GJ通道的构成类型及各自所占的比例对于GJ的传导都会造成影响。

       缝隙连接与心律失常
       
       连接蛋白与房颤的相关性  研究发现，房颤与肺静脉袖之间关系密切。大多数房颤是由所谓的“心肌袖”内的异位起搏点触发的。肌袖存在自发性的电活动，它可以表现出像窦房结那样的自律性，也可以通过触发活动引发快速电活动，并且在肺静脉袖显著异质的组织结构的基础上形成微折返。

        基因水平上房颤与连接蛋白的关系  在心脏连接蛋白缺陷的动物模型中证实存在心肌组织传导异常以及折返性心律失常的易感性，折返性心律失常包括房颤。Hauer等研究发现，连接蛋白40基因多态性与弥散系数增高相关，并因此成为房颤折返的基础，连接蛋白的遗传变异可能成为房颤的病因之一。冲动传导速率减慢可以造成复极的不均一性，是形成快速性心律失常的重要折返机制。在缺血条件下，由于心肌细胞间的脱磷酸化作用而使部分缝隙连接关闭是造成传导延迟的主要机制，仅有少数化合物可以使部分关闭的缝隙连接(主要是CX43和CX45)再通而提高传导速率。

        罗替戈汀是一种被证明可以提高缝隙连接的传导性和阻止折返形成的多肽类物质，该药对犬心房急性缺血出现的各种类型房颤均有抑制作用，但对因心房快速起搏或心衰而出现的房颤并未显示出有效性。GAPl34（罗替戈汀的类似物）是一种可口服的二肽小分子物质。Rossman等首次证实，GAPl34可减少心脏术后房颤和房扑的可诱导性和持续时间。GAPl34可增加传导速率和显著减少房颤和房扑的可诱导性和持续时间，而对心房有效不应期及心率、动脉血压及心电图参数无影响，提示GAPl34是一种安全、有效的抗心率失常药物。

         与室性心律失常密切相关

         CX43在心室肌有表达，因而缺陷鼠的心室内传导速度可降低38%。对缺血及梗死灶周围心室肌的研究发现，GJ 紊乱与室性心动过速“8”字折返环的共同通道密切相关。在一些心肌疾病中，GJ一定程度上的重构是决定心脏兴奋模式和心律失常易感性的关键。在室性心律失常中RVOT作为一个重要的促发点已经被证实，且右室流出道CX43非均匀性分布可能是原发性室性心律失常发生的基质。目前，可以调节和改善GJ传导的药物包括：罗替戈汀、ACEI/ARB、螺内酯、他汀类药物和Omerga-3等。

重庆医科大学附属二院