原发神经损伤源性触诱发痛的治疗及机制

由非伤害性机械刺激引起的疼痛即触诱发痛，包括痛觉过敏和自发性痛，是外周神经损伤后引起的外周神经病理共性之一。疱疹性后神经痛、局部神经损伤、代谢性或炎性神经病变后对轻触觉异常敏感引起的疼痛是许多患者难以忍受。外周神经损伤后外周和中枢感觉机制发生改变导致病理性疼痛的发生。可能机制主要包括脊髓上水平下行性易化作用、信号转导机制的改变、神经突触可塑性的长时程增强效应、中枢敏感化、脊髓背角抑制减弱以及初级神经元的改变如异位自发性活动和神经过度兴奋性。

人体神经损伤后疼痛后遗症的动物模型已为进行性疼痛和皮肤痛觉过敏的发生提供了行为学依据。初级神经元、背根神经节（DRG）神经元损伤的动物表现出如同机械或热痛敏或触诱发痛的神经病理性疼痛的行为学症状。从细胞学角度而言，随着外周初级感觉神经元损伤或DRG的压迫，DRG细胞兴奋性随之增加、膜特性发生内在改变，如此说来，如果在一定的伤害性疼痛传入神经元产生异常活动和感觉神经元的兴奋性改变，可能导致脊髓背角伤害性疼痛神经元中枢敏感化状态，结果引起慢性痛、痛觉过敏和触诱发痛。最新研究表明在外周神经性病变中，在感觉神经元尤其是大直径的Aβ为主的感觉神经元基因表达会发生改变，这些神经元的选择性激活引起机械性触诱发痛和脊髓神经肽如P物质（SP）之类的释放，外周神经损伤时Aβ神经元中前速激肽原、降钙素基因相关肽(CGRP)、SPmRNA明显上调，神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂可降低无害性刺激诱导的伤害性疼痛神经元反应、异常性触痛、触诱发痛，这些研究表明在脊髓背角神经元Aβ纤维如同C-纤维一样通过激活NK-1受体表达SP。在脊髓背角，中枢敏感化、去抑制、中枢回路改变这三种机制可能是导致Aβ纤维介导的神经病理性疼痛的潜在机制，中枢敏化是可塑性的功能依赖性形式，但痛觉过敏时神经元反应性和突触可塑性如何改变还不清楚，可能由原发性损伤引起的、和/或损伤纤维的异位活动引起的脊髓伤害性神经元的中枢敏感化是神经损伤性疼痛的一个重要原因。有研究表明相同条件下并不能引起神经受损脊髓背角的长时程增强，而LTP作用却在正常动物脊髓背角广动力神经元引出。在外周神经损伤大鼠，C纤维和有髓纤维的阈值变得更低、其支配的外周感受性区域更大、突触反应的基础值更高，这些发现都支持预存神经元中枢敏感化的观点。很可能在神经损伤早期敏化作用即激惹但还没有达到引起LTP的程度。脊髓抑制活动的改变与神经性疼痛的发展也有关。其抑制系统包括神经递质及其受体和中间神经元在神经损伤或破坏后存在功能障碍、退变和/或下调。张力性和时相性抑制的降低可能与痛觉过敏有关。外周神经受损后初级传入和脊髓背角神经元的重构可能是产生触诱发痛的另一机制。我们最近的研究表明，在病程发展过程中对神经系统回路募集起重要作用的Eph受体酪氨酸激酶及ephrine配体可调节炎性和神经病理性疼痛的发展。另一有趣的发现是在触诱发通过程中，脊髓小胶质细胞P2X4受体的激活是必需的。

我们将讨论神经病理性疼痛的可能治疗方法。