解读EAPC阿片类药物癌痛治疗指南

第二阶梯阿片类药物应用推荐

对于轻至中度癌痛患者以及规律口服对乙酰氨基酚或其他非甾体（非类固醇）类抗炎药（NSAID）但疼痛仍控制不佳的患者，若联合WHO第二阶梯药物（如可待因或曲马多），可在不增加副作用的基础上提高镇痛效果。此外，低剂量WHO第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）也可作为第二阶梯的替代药物。对于轻至中度癌痛患者，目前的数据支持首选第二阶梯药物作为初始治疗，但推荐级别较弱。

解读本指南对使用第二阶梯药物的推荐意见有以下特点：①明确指出轻度癌痛可用第二阶梯药物（弱阿片类药物）止痛；②所列第二阶梯药物种类较丰富，不仅有中国医师熟知的可待因、曲马多、羟考酮，也有我们不太常用的氢可酮和氢吗啡酮；③因循证医学证据不足，正文及附表（表1）中均未提及中国医师熟知的芬太尼，有待同道们在今后的临床实践中能提供级别较高的有关芬太尼用于第二阶梯止痛的循证医学证据；④首次明确提出，中度疼痛可直接采用低剂量吗啡进行初始治疗，把吗啡做为第二阶梯可选择药物，认为“镇痛效果与第二阶梯药物至少等效”。当然，目前对第二阶梯药物的临床研究数据还不够充分，上述所有推荐的级别均较弱，因此远非结论性意见。

第三阶梯阿片类药物应用推荐

现有数据显示，口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗，但推荐级别较弱。

解读多年来，吗啡一直是第三阶梯药物中的唯一首选药物，此版指南基于现有证据，认为羟考酮、氢吗啡酮和吗啡的疗效无明显差异，所以把这三种药物共同列为第三阶梯的首选。但由于其证据级别较低，因此推荐的强度也不高，建议中国医师选择时要考虑药物的可获得性和对药物的熟悉程度。

阿片滴定推荐

即释或缓释剂型的口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定，推荐级别较弱。在爆发痛治疗中无论采用这两种剂型中的哪一种进行阿片剂量滴定，都应按需给予即释型阿片做为补充药物治疗。

解读在几个影响力较大的权威性癌痛治疗指导性文件中，本指南尤其强调：初始阿片剂量滴定可采用缓释剂型阿片类药物。应用这一推荐时要考虑患者的疼痛程度、药物治疗的安全性和简便性。对于疼痛程度较重或者疼痛长期未得到满意控制的住院患者，宜采用即释剂型阿片滴定，以尽快达到满意的镇痛效果；对于慢性中度疼痛患者，特别是居家治疗的患者，采用缓释剂型阿片滴定（如低剂量盐酸羟考酮缓释片）既安全有效，又简便易行。

透皮剂型阿片类药物应用推荐

芬太尼和丁丙诺啡贴剂可作为口服阿片的替代药物，推荐级别较弱。芬太尼和丁丙诺啡贴剂治疗是无创、有效的，对于不能口服药物的癌痛患者而言，可能是第三阶梯药物中的更好选择。

解读我国临床医师在对阿片透皮贴剂适应证的掌握上一直有些困惑，主要表现在以下两方面：一是这类药物能否直接用于阿片药物尚未耐受的患者，二是能否首选透皮贴剂而非口服制剂镇痛。从上述临床证据和分析可以看出，如果患者不能口服药物，对这两个问题的回答都是肯定的。但是，鉴于“无论在是否可作为第三阶梯的首选药物还是在作为第二阶梯替代药物方面，都存在争论”，本指南的结论仍是：对不能口服药物的癌痛患者而言，透皮贴剂可能是第三阶梯药物中的更好选择。

美沙酮应用推荐

美沙酮的药代动力学比较复杂，半衰期长且难以预期。较弱级别推荐：对于中重度癌痛患者，美沙酮可作为第三阶梯药物中的首选，也可作为阿片转换时的换药选择。但是，美沙酮应由有经验的专科医师使用。

解读美沙酮目前在全球范围内主要用于阿片滥用成瘾的戒断治疗，在我国癌痛治疗领域少有应用。但越来越多的证据显示，该药能有效控制癌痛、尤其是复杂的难治性疼痛。从长远看，美沙酮的合理应用可以增加难治性疼痛的用药选择，提高治疗效果。因此，建议在我国难治性癌痛治疗领域将其作为常规用药。当然，鉴于美沙酮的药代动力学特点，一般不会将其作为癌痛治疗的首选一线阿片药物，而且也须由具有丰富临床镇痛和美沙酮使用经验的专科医师使用。

阿片类药物转换推荐

患者接受第三阶梯药物止痛时，如疼痛不能被有效控制、副作用严重和（或）难以有效治疗时，可能会从阿片转换中获益，但推荐级别较弱。

解读阿片转换的理论基础是阿片药物之间存在疗效和副作用的不完全交叉耐受，转换的条件是所用药物疗效与副作用之间不能实现最佳平衡。临床上使用阿片转换的主要问题是对转换条件的把握不当，由于医患双方镇痛知识或经验的欠缺，医师“心中无数”，患者“心存疑虑”，无形中增加了阿片的转换频率，降低了转换成功率。因此，谨慎的剂量滴定和副作用防治是癌痛治疗的基本要求，其前提是医师明晰的治疗思路和患者对癌痛规范治疗的信心，而不能仅仅指望药物的频繁转换。

阿片类药物间相对等效剂量推荐

当从一种阿片转换成另一种时，可参照指南推荐的不同信度水平的剂量转换比（表2）。这些转换比适用于转换前服用的阿片能达到满意镇痛效果但存在不良反应的患者。临床经验提示，当患者因不满意镇痛效果和（或）伴有严重的副作用而行阿片转换时，转换后的实际起始剂量宜低于按照各种指南提供的转换数据计算后得到的转换剂量，转换后需根据疗效进一步调整剂量。

解读上述推荐内容反复强调的是止痛治疗中的个体化原则。在临床上，不同阿片药物之间的转换比存在很大的个体差异，不仅因患者的疼痛控制程度、既往阿片治疗史、副作用的严重程度而异，也会受到与药物吸收、代谢及排泄相关的性别、年龄及肝肾功能等多种因素的影响。因此，临床医师要在掌握换算比的前提下，根据不同患者的特点谨慎选择阿片转换的起始剂量。

阿片类药物的其他给药途径

强级别推荐：①对于不能口服或无法应用透皮贴剂的患者，皮下给药可作为首选给药途径；皮下给药简单有效，吗啡、二乙酰吗啡和氢吗啡酮均可采用此途径给药。②当患者存在皮下给药的禁忌证（如外周水肿、凝血功能障碍、末梢循环差）以及需要大剂量阿片治疗或需要输注的药物容积较大时，应考虑静脉给药。③当需要迅速控制疼痛时，应采用静脉滴定吗啡。

弱级别推荐：①对于不能通过口服或透皮吸收途径达到充分镇痛效果的患者，可静脉或皮下给药，以实现最佳镇痛效果。②采用皮下或静脉给药途径止痛时，如患者有能力而且愿意在爆发痛出现时自己控制解救阿片药物的使用，可考虑使用患者自控镇痛泵止痛。③口服吗啡转换为静脉或皮下吗啡时，等效剂量比相同，均介于3:1或2:1之间。④尽管阿片直肠给药是有效的，但很多情况下并无合适的剂型，而且很多患者也不愿采用这一给药方式，因此与静脉或皮下给药相比，直肠给药应做为次选途径。

解读对不能口服或存在口服药物吸收障碍的患者，应考虑使用透皮吸收的贴剂止痛；对终末期和存在透皮贴剂使用禁忌证的患者，皮下或静脉给药途径更好。尽管皮下和静脉给药的疗效相当，但静脉给药起效快，使用和维护条件较高，感染的风险也高，因此只适用于住院的、需要快速控制疼痛的患者，不适用于门诊及居家患者，也不宜长期使用。临床医师在选择这两种给药途径时要结合患者实际情况，尽量发挥其各自的优势。国内同道选择皮下给药途经治疗癌痛尚不普遍，建议不妨有意选用，积累经验。患者自控镇痛技术在我国广泛用于术后镇痛，尚未普遍应用于慢性癌痛的治疗，主要原因是慢性癌痛需长期治疗，而现有的自控镇痛泵多为仅供短期使用的一次性设备，不能满足患者长期镇痛需求。此外，价格和安全性问题也是制约其广泛应用的主要原因。

爆发痛的阿片类药物治疗

强级别推荐：因基础性癌痛未得到控制所致的疼痛加重，可给予即释型口服阿片药物治疗，但首先应对每日按时服用的阿片类镇痛药物剂量进行调整，而不是一味增加解救治疗药物的剂量。口服即释阿片、经口腔黏膜和经鼻黏膜吸收的芬太尼都可以有效的控制爆发痛（突发痛）。经口腔黏膜和经鼻黏膜吸收的芬太尼起效快，作用持续时间短，有时与口服即释阿片类药物相比更有优势。

弱级别推荐：对于预期性爆发痛，可在诱发动作开始前20~30分钟给予半衰期较短的即释型阿片类药物，以预防爆发痛的出现。

解读爆发痛严重影响患者的睡眠和情绪，限制患者的活动，进而影响其生活质量，在治疗前明确爆发痛的成因十分重要。剂量末期疼痛和活动诱发痛是临床最常见的类型，前者可以通过增加每日按时服用的阿片总量而得以改善，后者则可通过预见性治疗达到满意控制。我国爆发痛治疗还面临可供选择的阿片剂型过少的问题，本指南中视为常规使用的芬太尼口腔黏膜贴剂和经鼻黏膜吸收的喷雾剂均未引入我国。不少医疗机构甚至不能提供口服即释型吗啡片，这直接导致临床医师在治疗爆发痛时药物选择受限，制约了爆发痛的治疗。

肾功能衰竭患者的阿片应用

弱级别推荐：对于伴有严重肾功能损害的患者（肾小球滤过率<30ml/min），应慎用阿片类药物。此时，皮下或静脉途径给予芬太尼或丁丙诺啡可作为首选治疗，起始剂量要低，且应缓慢增量。可短期采用的治疗策略包括：减低吗啡剂量、降低吗啡的给药频率等。

解读对于合并肾功能损伤的癌痛患者，镇痛药物治疗时要考虑肾功能损伤所致的体内药物蓄积中毒，治疗时应尽量避免使用吗啡。目前国内可供选择的药物主要为羟考酮和芬太尼，两者都应从低剂量开始治疗，并应密切观察治疗后反应，谨慎调整剂量。

阿片相关性呕吐的治疗

弱级别推荐：对于阿片相关性呕吐，应采用抗多巴胺类药物（如氟哌啶醇）及那些既有抗多巴胺作用又兼具其他作用机制的止吐药物（如甲氧氯普胺）进行治疗。

解读阿片相关性恶心呕吐不需要常规给予预防性药物。但对有潜在恶心呕吐风险的患者，如正在化疗期间或以前服用阿片类药物曾出现过明显恶心呕吐的患者，可预先备好止吐药物，一旦出现恶心立即服用，以减少呕吐的发生率。在止吐药物选择方面，宜兼顾患者胃肠功能和抗肿瘤治疗等诸多具体情况。

甲氧氯普胺安全、价廉、疗效确切并且易于获得，其最佳有效量和最大允许量因人而异。有些同道对使用该药治疗阿片类药物相关性恶心呕吐时信心不足，究其原因，可能系用量不足导致疗效不佳所致。

阿片相关性便秘的治疗

强级别推荐：应常规给予缓泻剂预防阿片相关性便秘。尚无证据表明哪一种通便药物更有优势。对于顽固性便秘，联合不同机制的通便药物比单药治疗效果好。此外，当传统通便药物治疗无效时，可考虑皮下注射甲基纳曲酮。

解读阿片相关性便秘是阿片类药物最常见的副作用，也是易被忽视和防治不足的症状。有效防治便秘不仅可以改善患者的症状，还能增加镇痛药物的生物利用度、提高镇痛效果。尽管研究已证实各类缓泻剂均可达到同等疗效，但在临床应用时还应兼顾阿片相关性便秘的形成机制。阿片类药物与其外周受体结合所致的胃肠蠕动减低是便秘的主要成因，因此通便药物要包括刺激胃肠蠕动的成分。此外，给予缓泻剂时还要根据患者的个体因素（如年龄和体能状态等）谨慎选择合适的剂量，避免通便治疗所致的电解质丢失、痉挛性腹痛等副作用。中药是我国防治便秘的一大特色，其优势已在临床实践中得到证明，应有针对性地开展高质量临床研究。

阿片相关性中枢神经系统（CNS）症状的治疗

弱级别推荐：哌甲酯可用于改善阿片相关性过度镇静的副作用，但治疗窗很窄。此外，患者出现阿片相关性神经毒性反应（谵妄、幻觉、肌阵挛和痛觉过敏）时，可考虑阿片转换或减量。

解读临床上阿片相关性CNS副作用常被忽视，有针对性的高质量研究则更少，很难从现有的研究中得出有力的循证医学证据。鉴于使用药物逆转这些副作用时常会导致其他毒性反应，因此应谨慎选择。及早发现阿片相关CNS副作用是避免其加重的重要手段，对于长期大剂量阿片治疗的患者，尤应警惕阿片所致痛觉过敏的发生。近年来对这一副作用的关注逐渐增多，但尚缺乏深入的机制研究和高水平的临床随机试验，阿片转换或减量仍是目前治疗的主要策略。

对乙酰氨基酚或NSAIDs与第三阶梯药物联合应用

弱级别推荐：在第三阶梯药物基础上增加NSAIDs治疗，可改善镇痛效果或降低阿片类药物的使用剂量。但是，由于使用NSAIDs过程中有出现严重不良反应的潜在风险，因此在选用时应有所限制，特别是对老年人及伴有心、肝、肾功能衰竭的患者。此外，研究表明对乙酰氨基酚与第三阶梯药物联合使用的副作用相对较少，应优先考虑，但由于疗效尚不显著，推荐级别较弱。

解读对乙酰氨基酚和NSAIDs是两类重要的辅助镇痛药物，常与阿片类药物联合应用。两者在疗效和副作用方面存在较大差异，对乙酰氨基酚几无抗炎作用，其副作用主要表现为肝肾毒性，长期大量使用时药物所致肝损伤比较常见；而NSAIDs抗炎作用明显，常用于炎性疼痛的治疗，胃肠、肾脏、心血管及血液学毒性是主要副作用。临床应用时需权衡患者的受益可能与潜在风险，根据患者的疼痛原因“二选其一”，尽量不把两者同时作为辅助药物使用。

神经病理性疼痛的辅助镇痛药物（抗抑郁药和抗惊厥药）

强级别推荐：当阿片类药物治疗不能完全控制癌性神经病理性疼痛时，应考虑联合阿米替林或加巴喷丁治疗。联合治疗有可能增加中枢神经系统的不良反应，但可以通过药物的缓慢滴定来控制。

解读在神经病理性疼痛的治疗药物中，循证医学证据已证实了以阿米替林为代表的三环类抗抑郁药和以加巴喷丁为代表的抗惊厥药的有效性。在良性疾病所致的神经病理性疼痛治疗中，这两类药物常被推荐为一线镇痛药物。尽管癌性神经病理性疼痛的机制复杂，但其治疗策略仍是首选以阿片为基础的联合药物治疗。我国临床肿瘤医师已熟知并接受这一策略，但对阿米替林和加巴喷丁及其类似药物的熟悉度远不及阿片类药物。因此，需推广辅助镇痛药物的相关知识，积累其使用经验并开展高质量临床研究，以改善我国癌性神经病理性疼痛的疗效。

阿片类药物的脊髓给药

弱级别推荐：对于通过口服或肠外途径全身给药的患者，当最佳阿片和非阿片类药物治疗仍不能有效控制疼痛或出现不能耐受的副作用时，应考虑经脊髓（鞘内或硬膜外）给予阿片类药物，也可同时联合局部麻醉剂或可乐定治疗。

解读经中枢（脊髓）给予阿片类药物的镇痛效果确切，副作用轻微。一般而言，吗啡口服给药与鞘内给药的等效剂量比为1：200~300。从理论上讲，阿片鞘内给药为局部给药，因此可避免全身给药所致的副作用，如便秘、恶心呕吐等，但此给药途径是有创的，而且费用较高。因此，当患者不能经全身给药得到满意镇痛效果或出现不能耐受的副作用时，应再次评估患者的疼痛性质和现有的镇痛方案，尽量将内科镇痛治疗修正至最佳水平。一旦确认患者不能从无创镇痛治疗中获益，应综合评估患者的预期生存、费用支出与获益比以及接受鞘内给药的潜在风险后再决定是否进行有创治疗。此项操作在我国一般由疼痛科医师实施，肿瘤科医师应加强与疼痛科医师的沟通合作，尽可能使所有患者都能得到适合本人情况的最佳治疗。（作者：北京军区总医院 李小梅）