肺癌骨转移患者的疼痛管理

肺癌骨转移患者的疼痛管理

王江山1   张谦2

1.首都医科大学宣武医院疼痛诊疗中心 北京 100053

2.河南省安阳市第三人民医院 455000

责任作者：王江山 wjs-gax@163.com

一  病例摘要

一般资料：患者女性 25岁 

主诉：多发性骨关节疼痛伴咳痰1年余

现病史：患者2009年1月无明显诱因出现多个部位骨关节疼痛，胸腰椎、骨盆、骶髂关节、髋关节、以骨盆及双下肢为重，疼痛较剧烈，严重时可引起全身僵直，肌张力增高，腰部活动受限。到当地医院就诊，诊断为“强直性脊柱炎”，给予中西结合治疗，口服中药，效果差，2009年3月31日到北京友谊医院就诊，查胸部CT发现“左上肺叶病灶”进一步查支气管镜及病理活检后示：“左肺腺癌”。2009年6月23日因骶髂部疼痛到广安门医院查双髋关节MRI示：双侧髋臼、坐骨，左侧耻骨联合、骶髂关节，右侧髂骨、右侧股骨头、股骨干多发异常信号影。诊断为多发骨转移。2009年8月4日于北京积水潭医院接受肺癌化疗，连续5个疗程。现患者多发性骨关节疼痛，以腰骶部为重，持续性剧烈疼痛，疼痛为针刺样，刀割样疼痛，严重影响生活，夜间疼痛加剧，影响睡眠，VAS评分：10分。每日必须服用盐酸羟考酮控释片止痛，每日用量为：400mg,Q12h（40片）。疼痛方可缓解。为求进一步缓解疼痛，入住宣武医院疼痛科。

既往史：平素体健，否认高血压、糖尿病、冠心病史，否认肝炎结核等传染病史，否认重大外伤手术史，患者对青霉素过敏史。

查体：一般情况差，患者消瘦，消耗体质，慢性病容，精神差，饮食差，睡眠差，大便干结，进行性消瘦，骨盆及骶髂关节疼痛剧烈。头颅发育正常，五官端正，面部皮肤粗糙，色素沉着，颈软，无抵抗，心肺听诊无异常，腹软，舟状腹，无压痛，反跳痛，左下腹部可触及一大约6cmx7cm大小包块，可移动，无压痛。脊柱生理弯曲存在，胸腰椎压痛、叩击痛明显。肛门及外生殖器未查，四肢发育正常，多发性骨关节疼痛，腰骶部，双下肢为重，关节活动可。

辅助检查：（2009年3月31北京友谊友谊）胸部CT示：左肺上叶病灶，后行支气管镜检查，病理活检示左肺腺癌。

（2009年6月23北京广安门医院）双髋关节MRI示：双侧髋臼、坐骨，左侧耻骨联合、骶髂关节，右侧髂骨、右侧股骨头、股骨干多发异常信号影。

诊断：左肺腺癌，广泛骨转移。

治疗过程：入科后完善各项入院检查，建议行微创神经介入镇痛术，患者及父母同意并签字。做好术前准备，术前提示：血色素：76g/L.其余检查结果无明显异常。请示上级医师后于2010年4月30日上午，在C臂下椎管内麻醉下行：微创神经介入镇痛术。患者取左侧卧位，穿刺点为L5-S1棘突间隙，穿刺硬膜外成功后，导入带钢丝硬膜外导管20cm, 注射造影剂欧乃派克3ml,见硬膜外前间隙欧乃派克扩散良好，扩散范围理想L1—S1，神经根袖充分显影，固定硬膜外导管，自穿刺点向右侧髂腹股沟区作皮下隧道，将硬膜外导管从皮下隧道引至右侧髂腰部，缝合固定导管，给冲击量（0.5%利多卡因+曲安奈德10mg+生理盐水，共10ml），接驼人微电脑自控镇痛泵（2%利多卡因50ml+吗啡100mg+地塞米松2mg+庆大霉素4万单位+生理盐水，总量250ml），术后一周患者应用止痛泵打开两次，上、下午各开30min，速度为每小时5ml，患者疼痛明显缓解，并可以维持。一周后，患者应用此种输注方法止痛效果较前稍差，后改为持续输注，泵速设定为：每小时5ml,自控为每60分钟追加一次5ml镇痛液,术后常规抗炎治疗，当天晚查房，患者诉疼痛明显减轻，可以不再口服盐酸羟考酮控释片。术后疼痛控制良好，患者精神，饮食，睡眠均明显改善，一直未口服镇痛药物，术后定期更换镇痛泵及药液，严格无菌操作，避免感染发生，至今患者生命体征平稳，血色素恢复到93g/L,病人生活状况大为改善。

二  病例讨论：

癌性疼痛(Cancer Pain)，或称癌症相关性疼痛、晚期癌痛，它是造成癌晚期患者主要痛苦的原因之一。在此阶段，患者身心处于相当的痛苦之中，相当多的患者不是直接死于癌症，而是死于严重疼痛。WHO癌症控制报告（2002年度），全世界最近六年内，每年内约有1000万癌症新病例；600万人死于癌症，占死亡总人数的12%。预测2020年新发生癌症人数1500万，死亡人数：1000万。在新发癌症病例中：1/3可以预防；1/3可以有效治疗；1/3可以通过保守治疗和照护减轻痛苦。癌症疼痛是癌症患者常见的症状之一, 据WHO统计,目前全世界癌症患者中30 %～50 %伴有不同程度疼痛, 我国的癌痛患者仅有40%能得到有效缓解,70%以上的晚期癌症患者仍有疼痛,其中一半以上忍受着重度疼痛的折磨。许多癌症晚期患者或无法手术治疗患者，所承受的痛苦极为难忍，限制活动，影响睡眠、饮食，情绪等，甚至产生焦虑、抑郁或是自杀。尽管世界卫生组织设计癌痛三阶梯镇痛法,能使绝大多数(80 %～90 %) 获得满意缓解,但10%以上顽固性剧烈疼痛不能控制[1] 。

 1 癌性疼痛的基本介绍：

1、1 癌性疼痛的机制  癌痛本身及为全身性疾病，机制很复杂，例如肿瘤直接侵犯、瘤组织产物的刺激、转移灶（骨、肝、肺转移）、神经损伤、水肿、受压等、治疗（手术、介入、穿刺、放疗等），除此之外，某些肿瘤本身可以产生一些激素样化学物质、肿瘤的代谢物、坏死组织分解产物可激活及致敏化学感受器和压力感受器，发生疼痛。多数癌性疼痛进行一般的局部治疗效果不明显，因此为了减轻癌痛患者的痛苦，提高生活质量，越来越多的方法用于癌痛的治疗。

 1、2 癌性疼痛的性质  癌性疼痛性质根据肿瘤原发灶以及转移灶或是其神经内

分泌作用的靶器官不同，产生相应的疼痛性质也有所不同。躯体伤害感受性疼痛能精确定位，主诉为尖锐、持久、跳动性或紧压性疼痛，及肿瘤累及躯体神经所产生。内脏伤害感受性疼痛一般为弥漫性，中空脏器梗阻时呈痉挛性或口咬样疼痛，侵及器官被膜或肠系膜时则疼痛性质变为尖锐、持久或跳动性。周围神经主干或其分支受累所形成的神经病变性疼痛呈烧灼性、针刺样、向一定方向放射或类似电击所出现的疼痛。因此，可以根据癌性疼痛性质的不同，对诊断肿瘤部位有一定参考价值。

  1、3 癌性疼痛的分类  癌性疼痛按其病程长短可以可分为急性与慢性两种。急性疼痛的特点是近期发作，病史短暂，有明确的发生时间，并能确认原因。慢性疼痛是指疼痛持续1个月或更长时间，超过急性疾患或损伤的一般病程，或合并慢性病变，在数月或数年内间断复发的其他慢性疼痛性疾病。

  1、4 癌性疼痛的强度  评价癌症患者的疼痛强度对决定治疗方案至关重要。镇痛药物的选择、给药途径和用药剂量都需要据此做出选择。此外，疼痛的强度还可帮助确定疼痛发生的机制，例如放射性神经损伤引起的疼痛一般不很严重。因而若在原放射治疗区发生严重疼痛常提示潜伏着新生的肿瘤。癌症疼痛的强度一般分为轻、中、重三级，也可以用视觉模拟评分（VAS）方法进行评估。

  1、5 癌性疼痛的特点  癌痛本身有其自有特点：1 发生在走到人生最低点的特殊人群：经受死亡前漫长的精神、肉体折磨，高度紧张、疲惫、经济拮据、沮丧、抑郁…… 2慢性持续性，如影随形，伴随整个病程；3有严重的难以忍受的爆发痛；4难治性疼痛（神经源性，神经病理性）发生率高。

2  癌性疼痛的治疗  目前药物治疗是解除癌痛的主要手段，正确选择药物，合适的给药途径，个体化的正确剂量，规律性的间隔时间等是癌痛药物治疗的重要原则，按此原则治疗止痛率应当是很高的。具体如下：

2、1 癌性疼痛治疗的原则：癌痛治疗有五项原则：1、按阶梯给药：目前WHO推荐首选“三阶梯治疗”方案 2、由口服（无创性）给药至有创性给药：口服（80﹪），直肠、阴道（10 ﹪）皮肤贴剂 3、按时给药：1次/6～12小时，并非按需给药4、药物剂量个体化：以吗啡为例5mg/日～70000mg/日 5、注意细节：使副作用尽量减少，患者尽量舒适，总之达到全程无痛。

其中阿片类药物是癌痛治疗中最为有效地药物之一。WHO推荐控制中重度慢性癌痛的代表药物是阿片类药物。其中有代表意义的就是吗啡。

2、2 癌性疼痛的救世主--吗啡

吗啡是目前治疗癌痛最常用的药物,癌痛经其他镇痛药治疗无显著疗效时, 可给予吗啡治疗。

2、2、1  吗啡作用机制  吗啡属于阿片类镇痛药中的一种，其化学结构属于菲类。阿片类镇痛药主要与体内阿片类受体相结合，产生多种药理作用。阿片受体存在于中枢神经系统（脑和脊髓），在脑内分布广泛而且不均一。与痛觉传入、整合及感受有关的神经结构（脊髓脑胶质区、丘脑内侧、中脑导水管周围灰质等）阿片受体的密度较高；与情绪及精神活动较为密切的边缘系统及蓝斑核中阿片受体的密度最高。阿片类除镇痛作用之外，尚有镇静和接触恐惧和焦虑的作用。阿片受体激活后可直接抑制上述区域的神经元，减少抑制性神经递质的释放，间接抑制痛觉传导的中间神经元，达到抑制痛觉传导，起到镇痛作用[6]。现已经确定的阿片受体有三种：μ受体δ受体和κ受体，镇痛、欣快感、呼吸抑制及身体依赖等吗啡类药物的典型作用主要是由于其对μ受体的作用，目前使用的大部分阿片类镇痛药都属于此类。吗啡是治疗癌痛的重要药物,它主要作用于μ受体通过兴奋尾核神经元的电压门控钾离子通道,抑制部分电压门控钙离子通道,使细胞膜超极化,降低神经元兴奋性,使神经元轴突末梢神经递质释放减少,从而阻断神经冲动的传递,起到镇痛作用。吗啡还作用于海马神经元,导致其兴奋性突触后电流增加,并使抑制性突触后电流降低,兴奋突出后抑制性神经元,对其后的参与痛觉信号传递的神经元起抑制作用,最终达到镇痛效果。

2、2、2 口服吗啡的剂型 口服吗啡用于癌痛治疗一般有两类剂型：一是即释剂型，二是控缓释剂型。需要尽快控制疼痛, 处理暴发性疼痛时可使用即释剂型而控缓释剂型可持久稳定缓解疼痛, 减少用药次数, 避免血药浓度大幅波动, 减少药物依赖和耐受的发生。后者较安全可靠,是控制重度疼痛的首选药物而得到临床最为广泛应用[11] ，吗啡缓(控) 释片30 mg 或60 mg, 每12 h 给药1 次, 可有效控制晚期癌症慢性中度以上疼痛[9]。临床上常用的控释片有奥施康定(盐酸羟考酮控释片)是半合成的纯阿片受体激动剂，具有双相释放双相吸收的特点，总剂量的38％为即释成分，62％为控释成分，血药浓度稳定。口服后出现双吸收时相，1 h以内快速起效，平稳持续镇痛达12 h，其生物利用度达60％～87％，与其它生物阿片类药的生物利用度相比有明显优势[2]。文献报道，奥施康定的镇痛作用是吗啡的1．5～2倍[3]。其对慢性中重度疼痛有良好的止痛效果、起效快、作用持久等优点。美施康定(硫酸吗啡控释片，全部为缓释成分)”，有学者将两种作为对照治疗中重度癌痛，发现疼痛缓解率均可达100%，并且两组比较差异无统计学意义。

2、2、3 吗啡的特性 吗啡有其特有药理性质：1镇痛作用主要部位：中脑、脊髓；2不影响意识及其它感觉；3镇痛范围广，镇痛作用多平面，外周、脊髓、大脑和脑干疼痛中枢均有阿片受体, 其中大脑和脑干阿片受体密度较高,最有效镇痛部位是导水管周围灰质区；4 镇静、消除焦虑、紧张、恐惧情绪；5提高疼痛耐受性；6起效时间与半衰期相近、安全万一中毒，可使用阿片受体拮抗剂纳络酮解毒，效果明显；7无极量，可随时加量，效果较好，副作用较少；8可多种用途给药：口服、直肠、阴道、皮下、肌注、硬膜外、蛛网膜腔等；9 吗啡的亲脂性很低,只有极少部分能通过血脑屏障,静脉注射后不到0. 1 %透过血脑屏障而达到中枢神经系统起作用,口服吗啡生物利用度约25 %[5] 。吗啡主要在肝脏代谢,代谢产物吗啡-3-葡糖苷酸无止痛性,且为便秘产生的主要物质。

2、2、4 口服吗啡的副作用 患者大剂量口服或注射吗啡导致胃肠功能紊乱:便秘、恶心呕吐，头晕，尿潴，皮肤瘙痒等,便秘是临床最常见的副作用。胃肠道粘膜下神经丛有高浓度的阿片受体，这些受体被激动使胃肠道的张力增加，蠕动减弱，可以导致胃肠道内容物排空减慢，尤其是在结肠内停留时间延长，水分被大量吸收，引起便秘。口服吗啡后约75 %不能吸收,直接与胃肠道阿片受体结合，同时吗啡主要在肝脏受生物转化,60 %～70 %与葡糖醛酸结合，可以形成吗啡-3-葡糖苷酸，它在便秘中也起到重要作用。许多患者都是因口服大量吗啡产生的严重不良反应而被迫停止给药。

另外，吗啡的另一个不良反应是可能会出现耐受性及依赖性,多次反复的使用阿片类药物会产生耐受性，其机制可能是长期激动阿片受体，导致细胞内钙离子增高（急性给药通常使细胞内钙离子降低）、受体和G蛋白的相会作用方式发生改变以及细胞内cAMP升高。阿片类药物的依赖性尤其自身的特点，突出表现为耐受性、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群以及十分严重的精神依赖症状。但是在癌痛患者治疗中，产生的这种耐受性及依赖性,但绝不应与滥用阿片类药物引起的精神依赖(成癖性)相混淆，癌症等恶性肿瘤病人是为了治疗疼痛且在医生的指导下用药，所以不属于药物滥用后的成瘾。在癌痛病人中,产生对吗啡耐受十分常见，并且是可以接受的[14]

2、2、5 口服吗啡的优缺点  口服吗啡是临床中治疗中重度癌性疼痛的较为常见的方法，操作简便，其可行性好，并且患者依从性较高，并且相对较为安全。

尽管口服吗啡有着诸多的优点，但也存在其相对不足之处。前面提到吗啡的作用范围较广，外周、脊髓、大脑和脑干疼痛中枢均有阿片受体, 但是正如上面所提到，大脑和脑干阿片受体密度较高,其中最有效镇痛部位是导水管周围灰质区，因此要想达到更好的镇痛效果，必须要使有效地吗啡剂量到达大脑或脑干或是导水管周围的灰质区，也就是使脑脊液中吗啡含量达到一定程度。而口服吗啡的生物利用度较低，只有25%，并且由于吗啡的亲脂性很低,只有极少部分能通过血脑屏障，因此为了达到预期的镇痛效果，必然要增加口服吗啡的剂量。但口服吗啡的多种副作用，是与吗啡剂量是呈正相关，因此药物剂量的增加必然会加重这些副作用，

3  吗啡特殊用法治疗晚期癌痛  由于有些晚期癌痛患者，应用口服吗啡难以控制疼痛，包括持续性疼痛以及爆发性疼痛，并且大量口服吗啡剂量引起上述多种药物不良反应，因此为了更好的达到缓解疼痛的目的，同时减少药物给患者带来的副损害，必须要寻求更好的方法。这同时也为吗啡硬膜外腔、蛛网膜下腔及脑室注射提供了新的思路和要求。

3、1 硬膜外腔给药

3、1、1 方法 根据疼痛部位,选择相应的椎间隙行硬膜外穿刺,并在相应阶段置入硬膜外导管，使导管能与相应疼痛区域向吻合，并能够使药物在硬膜外腔充分扩散，至少要覆盖到疼痛区域的神经根袖，经皮下隧道将导管与自控性微量输注泵相连接，持续或间断的进行药物输注，以达到止痛目的。同时可以更好的维持血药浓度的稳定性，充分达到止痛目的。定时补充药液及更换自控性微量输注泵。与此同时，镇痛期间可结合放射治疗或化学治疗等综合治疗。硬膜外腔输注吗啡的药物配比有许多：例如吗啡+布比卡因，吗啡+利多卡因等。

3、1、2 作用机制 经硬膜外间隙注人阿片类药后, 迅速渗人蛛网膜下腔与脊髓后角的靶受体结含, 阻断疼痛信息传导, 同时激活脊髓部位的阿片受体, 激活内啡肽的释放, 起到镇痛作用[4]。硬膜外给药可以使吗啡的生物利用度提高，使得达到同样效果时吗啡的用量大大降低。硬膜外镇痛使用吗啡与蛛网膜下腔、脑室内直接输注吗啡相比，用量尚较高；硬膜外使用局麻药, 对局部节段的神经根进行阻滞, 可减少疼痛信息的传人, 且具有起效快的特点。因此多与局麻药相配合才能起到满意止痛效果。有学者研究报道，增加局麻药的输注速度，可以使阻滞平面增大，从而最大程度的减少疼痛信息传入，同时可以减少吗啡的用量。这样既可以达到止痛目的，又可以最大程度减少吗啡的不良反应。因而输注速度也起到很大作用。

3、1、3 适应症  中重度癌痛，口服药物治疗效果不佳或是由于大剂量口服药物引起严重的不良反应者；癌痛伴有椎骨转移引起的剧烈骨痛；

3、1、4 禁忌症 凝血障碍：血小板〈50000/mm3；全身感染或穿刺点皮肤感染；中枢神经系统疾病；脊柱畸形、外伤或结核；休克、败血症等。 

3、1、5 并发症  临床上尚有呕吐[7] 、尿潴留、呼吸抑制、便秘等副作用,以及操作上误穿透蛛网膜下腔,局麻药引起的全脊髓麻醉及其他毒性反应，吗啡直接进入蛛网膜下腔引起的药物过量与毒性反应；硬脊膜穿破后头痛；神经损伤；硬膜外血肿；硬膜外脓肿等。

有学者研究，对重度疼痛的患者从神经轴输注吗啡是一种较好的选择。硬膜外给药和鞘内给药都是有效、无创和安全的[12],因此，可以作为一种新的治疗手段，并加以完善和推广，以更好的减轻癌痛患者的痛苦。

　 3、 2 蛛网膜下腔给药  Anderson VC 等[13]对40名患者单次蛛网膜下腔给予吗啡后的安全性和有效性进行试验后认为, 鞘内给药是一种安全、有效的治疗方法[13]。但是由于是单次注射给药，因此镇痛效果不能长时间维持，因此有其缺陷性。后来有学者提出连续蛛网膜下腔给药，我国最先于2003年12月由北京协和医院开展[8] ,在X线引导下将特质蛛网膜下腔导管置入蛛网膜下腔，后打通皮下隧道，外接镇痛泵。 根据患者疼痛情况，予口服止痛药1/ 300 吗啡量持续注入,取得满意止痛效果,同时减少了口服止痛药带来的强烈副作用

　 3、3  脑室内给药　脑室内注射吗啡技术,是近年来癌痛治疗的崭新技术,具有疗效肯定,用药量小,止痛时间久等特点,在国外已有较多报告[10 ]。用带特制针管进行脑室穿刺，并连接镇痛泵，间歇或持续输注吗啡，患者可在家属协助下自行按时间表给药,直接作用于中枢神经系统，与相应受体相结合，达到止痛目的。

对重度疼痛的患者从神经轴输注吗啡是一种较好的选择。硬膜外给药和鞘内给药都是有效、无创和安全的[12]

4 重视个体化用药  吗啡的应用应根据疼痛的强度而不是根据患者的预后或生命的时限。吗啡的个体差异较大,同样程度的疼痛,所需吗啡剂量可能波动范围较大。只要患者需要,应按照剂量滴定原则,给予足剂量的药物,以达到最佳镇痛效果和镇痛时间。在恒定给药期间,如每天出现3次以上的爆发痛,或镇痛时间短于常规时间,应按递增原则增加恒定给药剂量,而不是增加给药次数。

个体在不同条件下,所需要的最低有效止痛药剂量以及最低有效血药浓度各不相同。维持稳定的最低有效血药浓度是镇痛完全的基本的保证。传统所用的间断肌注或持续静注给药很难做到稳定的血药浓度,以吗啡为例,血浆峰谷浓度波动很大,或低于有效浓度或接近中毒水平,临床表现则为镇痛不足和镇痛过度交替出现;静脉持续注射,血浆浓度可逐渐升高,但也难以维持恒定水平,且有过量中毒危险;此外,起效时间较长,开始镇痛不足,随即又可能镇痛过度。应用硬膜外置管联系给药 ,可维持血药浓度持续接近最低有效血药浓度,出现满意的镇痛效果,不致出现过量中毒。

5  小结 世界卫生组织(2000年)提出：尽管癌痛的药物治疗及非药物治疗方法多种多样，但是在所有治疗方法中，阿片类止痛药是癌痛治疗必不可少的药物。对于中度及重度的癌痛患者，阿片类止痛药具有无可取代的地位，是首选止痛药[15]。WHO 曾号召在2000年让所有的癌症患者不疼痛,但真正达到目的还需要做非常艰巨的工作。本例患者由于肺癌晚期，伴有多发性骨转移，引起全身多处重度疼痛，口服大量吗啡药物盐酸羟考酮控释片（奥施康定）止痛，每日用量为：400mg,Q12h（40片），剂量相对较大，引起严重的不良反应，因此，我们行腰椎硬模外置管，给予患者持续性微创输注吗啡，第一周每天予2mg吗啡输注，患者疼痛明显缓解，并且不必口服奥施康定，第二周应用连续性输注，每天予48mg吗啡输注，用量明显比口服药物减少，并且效果较好。因此对于较严重的癌性疼痛，口服药物不能缓解的患者，应用硬模外持续输注吗啡治疗癌痛,是值得尝试的一种治疗方法。

参考文献

[1]罗健. 癌症疼痛和姑息治疗[A] . 孙燕,周际昌. 临床肿瘤内科手册[M] . 第4 版. 北京:人民卫生出版社,2003. 181-187.

[2]邓迢封．奥施康定一即控释型盐酸羟考酮[J]，疼痛，2002，10(2)：24—6．

[3] Mandema JW，Kaiko RF，Oslllack B．et a1．Characterization and validation of a pharmacokinefic model for controlled-release oxycodone[J]．BrJ Clin Pharmacol，1996，42(6)：747—6．

[4]苗宇. 椎管内注射阿片类镇痛药的作用机理（综述）.国外医学麻醉与复苏分册，1984,5（6）；241

[5]郑斯聚. 麻醉性镇痛药及其拮抗药[A].庄心良,曾因明,陈伯銮. 现代麻醉学[M] . 第3版. 北京:北京人民卫生版社,2003.519.

[6]杨世杰 杨宝峰 王怀良   药理学 人民卫生出版社  2005，8； 240  

[7] 宋大军,徐方. 硬膜外氟哌利多、灭吐灵预防吗啡并发恶心呕吐的临床观察[J] . 临床麻醉学杂志,1994 ,10 (4) :196-197.

[8]段文利,陶蔚. 鞘内持续输注泵缓解顽固性癌痛效果好[N] . 中国医学论坛报,2003，12-18-(2)

[9] 李扬, 邢成名, 杜冠华. 神经精神疾病合理用药[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2004: 170

[10] Raney JP , Kirk EA. The use of an Ommaya reservoir for administration of morphine sulphate to control pain in select cancer patients〔J〕1 J Neurosci Nurs ,1998 ,20(1) :23 – 29。

[11] 查仲玲, 张玉。药物利用研究。药物流行病学杂志，1996,5（2）：112

[12] Staat s PS.Neuraxial inf usion for pain control : when ,why ,and what to do after the implant[J] .Oncology , 1999 ,13 (5 suppl 2) :58

[13] Tassinari D ,Masi A ,Sartori S , et al .A typical absorption of morphine sulphate through oral mucosa : an unusual case of acute opioid poisoning [J ]. J Pain Symptom Manage ,1995 ,10 (5) :405.

[14]岳运霞. 吗啡治疗癌痛的研究进展.中外医疗。2010，06:121

[15]孙燕．我国试行的肿瘤患者生活质量评分[A]．孙燕，顾慰萍．癌症三阶梯止痛指导原则[M]．北京：北京医科大学出版社，2002：100—101．