美国杜邦制药公司的研究人员近日报道,由一种新的胞啶核苷制剂参与组成的高效抗逆转录病毒治疗方案(HAART),可以有效地抑制对旧有核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)耐药的艾滋病病毒1型(HIV-1)毒株。他们指出,目前在每5个从未接受过治疗的HIV感染者中,就有1人携带有对一代NRTIs耐药的毒株,这使二代核苷制剂的研发成为必然。
杜邦公司最新研制出的一种胞啶类制剂DPC 817,经证实可以在体外有效地抑制HIV-1的复制,且对HIV逆转录酶的抑制强度是拉米夫定的4倍,其浓度可以直接渗透入细胞内(0.14以)。线粒体毒性是NRTIs诱发细胞毒性的一种常见病因,研究显示,当药物浓度达到50%抑制浓度的近1万倍时则会缺失,而DPC 817在浓度<30μl时都无明显的细胞毒性。DPC 817对多种HIV实验室毒株和临床分离株的90%抑制浓度为1μl或更低,且对B型和非B型野生毒株同样有效;DPC 817对大量的HIV突变毒株也具有抗病毒活性,其中包括那些对拉米夫定和/或齐多夫定耐药的多种逆转录酶突变毒株。尽管DPC 817的血浆半衰期仅为几个小时,且血浆浓度并未达到预期的90%抑制浓度,但其活性形式(三磷酸盐)在细胞内维持90%抑制浓度以上的时间≥24小时。研究人员由此推论,药代动力学和细胞内代谢动力学的分析显示,每日给予1次或2次DPC 817,可以显著抑制野生型毒株和齐多夫定及拉米夫定耐药型突变毒株;HIV感染者血液内可以获得足够的药物浓度;DPC 817还可以参与多种经治患者的联合治疗。目前,DPC 817的I期人类试验已经启动。
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