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2、Rb 基因
Rb 基因位于人染色体 13δ 上 ，内含 27 个外显子。它编码抗癌基因蛋白为 P Rb 105 ，可与腺病毒 E 1 A和SN 40的大 T 抗原结合成复合物 ，当P105与上述结合成复合物时，它的抑制细胞增殖生物活性就会失去。Rb 基因的产物为核内磷蛋白 ，广泛存在于各种组织中。在细胞周期中，Rb 蛋白的磷酸化程度呈周期性变化 ，说明 Rb 基因在细胞周期的多个时期内可能都有调控作用。近年来人们对 Rb 基因的抑癌机制做了进一步的研究 ，发现其作用与一类转录因子 —DRTF 1 / E 2有关。DREF/ E2 F 是一组识别并结合同一 DNA 位点 —E2 F ，在细胞周期中起重要转录激活作用的激活蛋白 ，它们能激活一系列促使细胞进入 S 期并顺利进行 DNA 复制所必需的蛋白质表达。Rb 蛋白与 DRTF/ E 2 F 结合 ，使之处于非活化状态。在细胞周期中，Rb 被cdk 磷酸化，并与 DRTF/ E 2 F 解离，其抑制作用就被解除 ，使细胞进入增殖阶段。若Rb 基因缺失或突变 ，将导致细胞丧失抑制 DRTF/ E 2 F 的能力而进入非正常增殖状态 ，进而产生肿瘤。P 105抑制细胞增殖的另一个重要机理在于抑制原癌基因 c - myc 和c-fos 的表达，使细胞周期阻断于 G 0期。此外 ，一些致癌病毒的基因产物 ，如腺病毒的 Ea、大T抗原和 E7 等，可通过分离 Rb 与DRTF1 / E2 F的结合而解除细胞增殖抑制。在成视网膜细胞瘤、骨癌、小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中都发现 Rb 基因异常 ，但对涎腺肿瘤的 Rb 基因研究极少。
3、其他抑癌基因
nm23 基因是 1988 年由美国国立癌症研究所的 Steeg 等人在 K- 1735 鼠黑色素瘤细胞株中用消减杂交法分离出来的一种与恶性肿瘤转移有关的基因。它在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株中的 10 倍。现已发现，nm23 基因在人基因组中有 2 个 ，分别用 nm23 - H 1和nm23 - H 2表示 ，两个基因均位于 17δ 21 。3 区位。Steeg 和mcBride 等发现 64%的乳腺癌、42%的非小细胞肺癌、20%的肾癌和 20%的结肠癌均出现 nm23 - H 1等位基因的缺失。nm23 - H 1和nm23 - H 2分别编码核苷二磷酸激酶(NDPK)的A、B 两种亚基 ，分子量均为 17 KD;这两种亚基因随机组合成等电点不同的系列同功酶 ，广泛存在于机体内，因此可推测它可能通过与 NDPK一致或相似的途径发挥作用。NDPK通过一种乒乓球机理将 5′ NTP 的γ —磷酸基因转移到 5′ NDP 上，使GDP 还原为 GTP ，激活 G蛋白 ，并以此方式调节大量 G蛋白介导的细胞信号传导反应，此外 NDPK提供的 GTP 可直接影响微管、微丝等细胞骨架的生物活动 ，所以 nm23 可能通过参与调节细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移。Sengard和Steeg 等证实在恶性肿瘤中 nm23 基因的 mRNA 和其蛋白水平呈正相关，多数的研究表明，nm23 基因在 mRNA 水平和蛋白质水平的表达下降可增加肿瘤的转移能力，nm23 基因在各种肿瘤中的表达存在着差异，nm23 基因表达降低能促进肿瘤的转移 ，而nm23 基因在某些转移性肿瘤中的高表达则可能由于该基因发生了改变的结果。目前 ，有关涎腺肿瘤和 nm23 的关系的研究尚在进一步探索中。1994 年4月，美国盐湖城和圣地亚哥的两个研究小组分别发现了一个新的抗癌基因 —MTSI，位于人第九号染色体短臂上 ，由3个外显子(126bP ，307bP ，11bP)和两个内含子组成。外显子序列编码一种已知的细胞周期素依赖性激酶 cdk的抑制蛋白 —P16 。研究发现 ，来源于肺、乳腺、脑、肾、皮肤、膀胱、卵巢等部位的肿瘤细胞株均出现高频率的 p16 基因缺失 ，突变频率达 75%， 超过了 p53 基因 50%的突变率，这一事实证实 p16 基因在肿瘤发生过程中扮演着重要的角色。研究提示在肿瘤的发生发展中 ，p16 基因的纯合缺失比突变发挥了更重要的作用。现有的研究表明 ，p16 基因的抑癌机理与细胞周期调控密切相关 ，是目前为止发现的第一个最直接控制细胞周期的固有蛋白。体外研究证实 ，p16 能特异地抑制 cdk 4的活性 ，使之不能解除 Rb(成视网膜细胞瘤)基因对转录因子的抑制 ，从而阻止细胞从 G1 期进入 S 期 ，抑制细胞增殖。目前，对p16 基因与涎腺肿瘤的关系方面研究极少。我们的研究显示 30 例腺样囊性癌中，8 例p16 表达缺失 ，缺失率达26。67%， 且都发生于导管型及实体型中，筛孔型未见有p16 表达缺失; 而在 20 例良性多形性腺瘤中，无 1例 p16 表达缺失，均有不同程度的胞浆和/ 或胞核的着色; 3例正常涎腺组织中导管上皮细胞胞浆均有较强的着色 ，其中 2 例伴有核着色 ，这些结果显示 p16 的缺失表达与涎腺肿瘤的发生发展密切相关。在无 P16 蛋白表达的 8 例中 ，导管型为 3 例(3/ 9)，实体型为 5 例(5/ 11)，与临床上观察到的筛孔型预后较好 ，导管型次之、实体型更次之结合起来 ，可以看出 p16 与肿瘤的分级有关。p16 与涎腺肿瘤的关系尚需进一步探讨。
二、基因的协同作用
不少研究者提出了细胞癌变的多基因协同作用学说。他们指出，至少有两个或两个以上功能不同的癌基因的激活，才有可能引起细胞的癌变，单个癌基因的活化，很少能在体外的细胞转化实验中获得成功。Stamon 等对人体不同器官多种实体瘤和细胞系中癌基因的表达进行了研究，发现绝大多数肿瘤中都有一个以上癌基因表达，其中一种对靶细胞的永生化起作用，而另一种则促进细胞的永生化。不同的癌基因可能只在癌变的某个阶段起作用。 共2页 上一页 [1] [2] |
